Dopo l'approvazione della mozione istitutiva il 10 luglio 2018 da parte dell'Assemblea del Senato, la Commissione ha di fatto iniziato la sua attività il 14 novembre 2018 con l'elezione della presidente, senatrice Stefania Pucciarelli, e dell'Ufficio di Presidenza. La prima decisione della Commissione ha riguardato l'avvio dell'indagine conoscitiva sui livelli e i meccanismi di tutela dei diritti umani vigenti in Italia e nelle realtà internazionali, aprendo in tale contesto un approfondimento sul tema dei matrimoni precoci e forzati.

Il 6 gennaio 2019, giorno dell'Epifania, una delegazione della Commissione diritti umani, composta dalla presidente Stefania Pucciarelli e dai senatori Alberto Airola, Paola Binetti, Emma Bonino, Valeria Fedeli e Isabella Rauti, si è recata in visita alla Casa circondariale femminile 'G. Stefanini' - Roma Rebibbia dove si trovavano nove bimbi insieme alle loro mamme.

Il 15 aprile 2019, una delegazione della Commissione diritti umani composta dalla presidente Stefania Pucciarelli e dai senatori Alberto Airola, Paola Binetti, Valeria Fedeli e Isabella Rauti, ha visitato la "Casa di Leda", la casa famiglia per detenute madri e i loro figli (l. 62/2011) in zona Eur a Roma.

Il 13 giugno 2019 la Commissione diritti umani ha ascoltato in audizione Nadia Murad, Premio Nobel per la pace 2018.

Il 4 luglio 2019 la senatrice Stefania Pucciarelli, presidente della Commissione diritti umani, si è recata in visita alla casa circondariale di Poggioreale-Napoli.

Il 18 novembre 2019 la senatrice Stefania Pucciarelli, presidente della Commissione diritti umani, si è recata in visita alla casa circondariale di Genova Marassi.

Il 27 dicembre 2019 la senatrice Stefania Pucciarelli, presidente della Commissione diritti umani, si è recata in visita al Centro di prima accoglienza di Lampedusa.

Il 3 febbraio 2020 la senatrice Stefania Pucciarelli, presidente della Commissione diritti umani, si è recata in visita alla casa circondariale di Reggio Emilia.

Il 20 novembre 2020, in occasione della Giornata Internazionale dei diritti dell'infanzia e dell'adolescenza, il Presidente del Senato ha ricevuto, con la Presidente della Commissione diritti umani, una delegazione di UNICEF Italia per l'avvio della campagna di beneficenza della "Pigotta".

Il 10 dicembre 2020 nell'anniversario della Dichiarazione universale dei diritti dell'uomo, la Scuola Media Statale "Virgilio" di Paternò (Catania), vincitrice ex aequo dell'edizione 2018-2019, con il progetto "Di che Dio sei?" è stata premiata in videoconferenza dalla Commissione diritti umani del Senato.

Il 16 dicembre 2020, nella Sala Zuccari di Palazzo Giustiniani, ha avuto luogo l'incontro in videoconferenza con il presidente del Consiglio dei Ministri, Giuseppe Conte, per la consegna simbolica della Risoluzione sul diritto ad una vita libera e dignitosa delle persone con disabilità (Doc. XXIV-ter, n. 4) approvata dalla Commissione diritti umani il 9 settembre.

Il 21 maggio 2021 sono stati premiati i cinque progetti meritevoli nell'ambito del concorso "Testimoni dei Diritti" per l'anno scolastico 2019-2020. In ragione dell'emergenza sanitaria gli studenti erano collegati da remoto mentre i Senatori della Commissione si trovavano nell'Aula della Commissione Bilancio del Senato.

La Commissione ha espresso soddisfazione (seduta del 16 dicembre 2021, n. 74) per la liberazione di Patrick Zaky l'8 dicembre 2021, caso sul quale si è impegnata sin dall'inizio.

La Commissione ha seguito sin dai primi mesi del 2019 la vicenda di Chico Forti, detenuto nel Dade Correctional Institution di Florida City, vicino Miami. Il 23 dicembre 2020 il ministro degli Affari esteri e della cooperazione internazionale, Luigi Di Maio, ha annunciato di aver avuto assicurazioni che Chico Forti potrà tornare in Italia.

La Commissione si è occupata, tra gli altri, delle vicende di Antonio Consalvo, detenuto nello Sri Lanka dal 2018 (scarcerato il 1 giugno 2019), e Massimo Sacco, arrestato ad Abu Dhabi nel 2018 (scarcerato nel maggio 2019). In questo quadro anche le iniziative relative al giovane Mario Paciolla, deceduto nella sua abitazione di San Vicente del Caiguan, in Colombia, il 15 luglio 2019. Il 16 luglio 2019 la Commissione ha approvato una Risoluzione concernente la condizione dei cittadini italiani detenuti all'estero e, in particolare il caso di Chico Forti.

A seguito della Risoluzione adottata dalla Commissione sugli italiani detenuti all'estero la Direzione generale per gli italiani all'estero del Ministero degli esteri ha realizzato un vademecum per i detenuti italiani all'estero e i loro familiari, scaricabile dai siti web delle rappresentanze diplomatiche italiane, che è stato presentato alla Farnesina martedì 19 novembre 2019.

Il 15 novembre 2021, nella Sala Capitolare presso il Chiostro di Santa Maria sopra Minerva, in occasione della presentazione del "Rapporto annuale del Comitato Interministeriale per i Diritti Umani (CIDU)" ha avuto luogo l'incontro "Impresa e diritti umani".

Il 25 novembre 2021, in occasione della Giornata per l'eliminazione della violenza contro le donne, ha avuto luogo l'audizione della dottoressa Simona Sala, direttrice TG3, e del dottor Antonio Parenti, capo della Rappresentanza della Commissione europea in Italia, che hanno portato in Italia la campagna "No Women No Panel - Senza Donne non se ne parla della Commissaria europea Marija Gabriel (innovazione, ricerca, cultura, istruzione, gioventù) che per la seduta ha inviato un messaggio.

Il 3 dicembre 2021, presso la Sala dell'Istituto di Santa Maria in Aquiro, ha avuto luogo l'iniziativa "Bambini nei conflitti armati: UNETCHAC International Award 2021" insieme al Network Universitario per la protezione dei bambini nei conflitti armati. Premiati il fotografo Mohamed Keita, Virginia Gamba, Rappresentante Onu per i bambini nei conflitti armati, Rossella Miccio, presidente di Emergency.

Sui diritti delle donne afgane la Commissione ha istituito un Osservatorio che attraverso audizioni e contatti monitora la situazione (nella Giornata mondiale dei diritti umani, 10 dicembre 2021, ha deciso di avviare dal 1° gennaio una staffetta di comunicazione fra senatrici e deputate per l'Afghanistan).

Il 10 dicembre 2021, nella Giornata mondiale dei diritti umani, presso il Museo dell'Ara Pacis, ha avuto luogo la cerimonia del Premio Cidu 2020&2021. Il Premio diritti umani del Comitato interministeriale dei diritti umani del Ministero degli Esteri e della Cooperazione internazionale è assegnato da un Comitato d'onore di cui tra gli altri fa parte il Presidente della Commissione diritti umani del Senato.