Schierato contro il potere temporale dei papi, contro cui prese aperta, incessante, posizione, nacque nel 1848 ad opera dei liberali dell'Epoca che ne costituirono il gruppo redazionale, tra cui Michelangelo Pinto, suo direttore. Ricco di caricature politiche e di vignette ironiche sui personaggi dell'epoca e sulle indecisioni politiche dei regnanti italiani ed europei, con i suoi caustici attacchi contribuì non poco a surriscaldare il clima romano dopo la fuga del pontefice. Ebbe notevole diffusione a Roma, esercitando una grande influenza sul popolino, tanto che arrivò a 1200 abbonamenti. Il nome del giornale era desunto da una maschera ideata a Siena nel 1711, che raffigurava l'ottuso benpensante il cui motto era "Intendemi chi può, ch'i m'intend'io", vero e proprio esempio di ipocrisia smascherata; il personaggio si presentava sulla prima pagina del giornale come un uomo avvolto in un largo mantello e con un cappello a falde larghe. Di piccolo formato, costava 2 bajocchi; tutti gli articoli rimanevano rigorosamente anonimi ed erano accompagnati da grandi tavole litografiche - spesso vivacemente colorate con acquarellature e inchiostri - arricchite da note di commento che raffiguravano fatti o episodi della storia contemporanea della penisola o della cronaca cittadina di Roma e dello Stato Pontificio. Mantenne sempre carattere antipapalino tanto da essere avversato dal ministro degli interni Pellegrino Rossi, che tentò più volte di farlo chiudere tramite l'intervento del Consiglio di censura, in particolare il 3 ottobre 1848. Il Don Pirlone oppose un netto rifiuto e la vicenda contribuì a esasperare ancor più il clima politico già teso, fino all'uccisione di Pellegrino Rossi il 15 novembre e alla fuga di Pio IX a Gaeta il 24 novembre dello stesso anno. Il suo successo fu tale che Il Don Pirlone, pur avendo cessato le pubblicazioni nel 1849, dopo aver seguito la breve vicenda della Repubblica romana, generò addirittura altre due testate, Il Don Pirlone Figlio: vero tribuno del popolo nel 1870 e Il Don Pirloncino nel 1872.